流行病防范创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ，CEPI）正在与全球各国的卫生当局和疫苗开发商合作，推进新冠疫苗的研发。《自然》一直跟踪着全球疫苗的研发状况，其数据库中包括来自WHO的疫苗开发计划清单（清单持续更新）以及其他公开渠道获取的疫苗研发项目的信息。这些概况信息能揭示新冠疫苗研发的关键点，并为CEPI的管理工作提供信息来源。公开分享这些信息，可以促进疫情中的各方协调工作，并使全球资源能用于最有希望的候选疫苗。4月9日，《自然》公布了最新的全球新冠疫苗研发概况。

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临床试验阶段的新冠候选疫苗

截至2020年4月8日，全球共研发出115种候选新冠疫苗（图1），其中78种仍在进一步开发中，还有37种开发状态不明（无法从公开渠道或专有信息来源确定其开发状态）。在这已确认的78个在研项目中，目前有73个处于早期研发或临床前阶段。

最近，最先进的候选疫苗已进入临床试验阶段，包括Moderna的mRNA-1273，CanSino Biologicals（康希诺生物）的Ad5-nCoV，Inovio的INO-4800、LV-SMENP-DC和深圳市免疫基因治疗研究院的病原体特异性aAPC（表1）。其他许多疫苗开发商也表示计划在2020年开展人体试验。

表1 进入临床试验阶段的新冠候选疫苗

技术平台多样化

 

技术平台多样化：本次新冠疫苗开发的显著特征是多种技术平台一起上阵，包括核酸（DNA和RNA）、病毒样颗粒、肽、病毒载体（可复制和不可复制）、重组蛋白、减毒活病毒和灭活病毒的方法（图1）。其中许多平台的技术都未曾用于研发疫苗，但是在肿瘤治疗等领域的一些经验鼓励了研发人员尝试这些新方法来开发新冠疫苗，以提高疫苗研发的速度。可以想象，某些疫苗平台可能更适用于研发用于特定人群，例如老年人、儿童、孕妇或免疫功能低下的患者的疫苗。

综观表1所列举的候选疫苗，基于DNA或mRNA的新型技术平台具有快速且便利的改造抗原的潜能。事实也是这样，新冠病毒的基因序列公布仅两个月后，Moderna的mRNA-1273疫苗就开始进行临床测试了。基于病毒载体的疫苗可提供高水平的蛋白质表达，且具有长期稳定性，并能诱导强烈的免疫反应。另外，先前已经有针对其他疾病的基于重组蛋白的疫苗获得了许可，这意味着此类候选药物可以直接投入大规模生产。

对于一些技术平台而言，佐剂可以增强疫苗的免疫原性，降低疫苗的使用剂量，产能一定的条件下，能在确保免疫效果的情况下为更多的人接种疫苗。迄今为止，至少有10个疫苗开发商——包括GlaxoSmithKine（葛兰素史克）、Seqirus和Dynavax——已表示计划开发针对COVID-19的佐剂疫苗，承诺将已获批的佐剂（分别为AS03，MF59和CpG 1018）用于研制新冠疫苗。

各疫苗采用了哪些新冠抗原？这方面的公开信息很有限。根据已有的信息，大多数候选疫苗都是诱导针对新冠病毒刺突（S）蛋白的中和抗体，从而防止新冠病毒通过人ACE2受体进入细胞。但是，不同候选疫苗中的S蛋白的不同形式和（或）不同变体之间如何相互关联，或与疾病的基因组流行病学之间如何关联，尚不清楚。SARS疫苗开发的经验表明，不同抗原增强免疫力的潜力不同。这是一个有争议的话题，可能与疫苗开发有关。

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疫苗开发商情况

 

疫苗开发商情况一览： 正在开发的78个候选疫苗中，有56个（72％）由公司开发，其余22个项目（28％）由学术、公共部门和其他非营利组织牵头（图2）。尽管许多大型跨国疫苗开发公司（如Janssen，Sanofi，Pfizer和GlaxoSmithKine）都参与了研发新冠疫苗，但目前领先的开发商大多数是小公司，（或）缺乏大规模疫苗生产的经验。因此，协调好疫苗的生产、供应以及满足市场需求的能力是非常重要的。

大多数的新冠疫苗研发工作都在北美进行，有36家疫苗开发商（占46％）；中国有14家（占18％），亚洲（不包括中国）和澳大利亚有14家（18％），欧洲有14家（18％）（图2）。中国为疫苗研发付出了额外的努力，CEPI正在与中国科技部联络，确定其疫苗研究进展。

新冠候选疫苗的主要开发者分布在19个国家/地区，这些国家的人口总计占全球人口的四分之三以上。但是，在非洲和拉丁美洲，那里虽然具备疫苗生产能力和监管框架，却找不到任何关于疫苗开发活动的公共信息。COVID-19的流行情况可能因地理位置而有所不同，有效控制这种流行病可能需要南半球各国加强协作并参与疫苗研发工作。

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未来前景

针对新冠疫情的全球疫苗研发工作无论是规模还是速度都是前所未有的。由于时间紧迫，也许到2021年初，人类就可以在紧急情况（或其他类似的场合）下使用疫苗，与传统疫苗开发流程相比，这将是根本性转变。传统的疫苗研发平均需要10年以上的时间，即使是加速开发的埃博拉疫苗，也花费了5年时间。这将需要新的疫苗开发模式，包括平行和适应性开发阶段、创新的监管流程和扩大制造能力。

在传统的疫苗研发中，历史数据显示超过90%的研发候选会宣告失败。而新冠疫苗的研发方式——涉及新的病毒靶标、新的疫苗技术平台和新的开发模式——可能会增加疫苗获批的难度，并且需要仔细评估有效性和 每个步骤的安全性。为了评估疫苗的功效，目前正在开发新冠疫苗的特定动物模型，包括ACE2转基因小鼠、仓鼠、雪貂和非人类灵长类动物。涉及活病毒的研究需要生物安全级别为3级（或以上）的环境，者可能需要国际协调，以确保有足够的实验室可用。

我们将需要疫苗开发商、监管机构、政策制定者、资助者、公共卫生机构和政府之间进行强有力的国际协调与合作，以确保生产出足量的有希望的候选疫苗，并公平地供应给所有疫区，特别是缺乏资源的地区。CEPI最近发起呼吁，号召大家筹集资金，支持全球新冠疫苗的开发工作——这项工作需要速度、大规模的生产部署以及全球可及性。

最后，疫苗研发者、监管者、决策者、资助者、公共卫生机构和各国政府之间需要进行强有力的国际协调与合作，以确保有希望的后期候选疫苗能够得到足够数量的生产，并公平地供应给所有受影响地区，特别是低资源地区。CEPI最近发出了一项资金呼吁，以支持全球COVID-19疫苗的开发工作，其指导原则有三个方面：速度、规模化生产与合理部署，以及全球供应。我们将保持动态的组合管理方法，并在全球范围内提供我们的科学资源。我们将敦促全球疫苗界集体动员所需的技术和资金支持，通过全球疫苗接种计划成功应对COVID-19大流行病，并为应对未来的大流行病提供坚实的基础。

参考文献：