免疫系统努力想战胜癌症，但因为许多跃进行动的T细胞最终耗尽，使它们对疾病无效。这条通往疲惫的道路是研究人员想要了解的关键。

近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学研究所主任、系统药理学和转化治疗系主任E. John Wherry博士实验室在新研究中第一次展示了所谓的“耗竭”T细胞发展的四个关键阶段，以及每个阶段之间转换的分子机制。

E. John Wherry博士表示：“在过去的研究中多数只能确定耗竭T细胞的不同发育阶段，但没有一项研究能够提供完整的图景，以及先进的基因组测序和更高分辨率的谱系追踪，这可以为研究人员更好地了解未来的免疫疗法如何使这些细胞重新焕发活力，从而帮助攻击疾病。”

（图片来源：Immunity）

T细胞4个发育阶段

该研究显示，T细胞发育的四个阶段包括：保持休眠的干细胞样祖细胞；增殖和循环的祖细胞；“中间”细胞——可循环并有轻微细胞毒性；以及最终耗尽的细胞。研究人员还鉴别出了在T细胞走向衰竭的每个阶段涉及的转录因子和表观遗传因子，包括蛋白质TCF-1、TOX和T-bet。

深入了解T细胞分化的复杂过程，可以为免疫学家利用细胞疗法开发T细胞提供更多机会。这可能包括，在一个阶段重新装备T细胞使它们“停止”，这样它们就不会进入下一个阶段，或者操纵晚期T细胞进入具有更强战斗能力的早期T细胞阶段。通过对T细胞进行一系列的基因改造，研究人员发现它们可以在不同的阶段产生T细胞。

“该图谱还可用于研究目前的干预措施如何与衰竭的T细胞相互作用，这可能揭示更多关于为什么一些疗法成功而其他疗法不成功的原因”。E. John Wherry博士表示，“接下来，研究人员计划研究周围环境中的外部因素，看看它们如何影响这些T细胞的寿命，比如细胞因子，这也是免疫系统释放的调节免疫和炎症的蛋白质。”

找到T细胞前体

E. John Wherry博士也指出，这次绘制的图谱是在去年几篇来自Wherry实验室的文章的基础上进行的，其中一篇发表在《免疫》(Immunity)杂志上的文章揭示了耗尽的T细胞的早期成分，而在《自然》杂志上的文章则显示了蛋白质毒素作为疲劳的关键调节因子的作用。

Wherry实验室在去年描绘了新形成（前体）的T细胞驱动转化的分子机制图谱，证实这种早期发育决定依赖于一种名为TCF-1的关键转录因子，转录因子是一种能将DNA转录成为RNA的特殊蛋白质，在慢性病毒感染早期对T细胞进行遗传测序或能揭示TCF-1如何编程T细胞使其走向衰竭或成为战斗中的效应T细胞，这一发现对于治疗慢性感染和癌症都具有重要意义。

不可否认，扩大癌症免疫疗法的获益人群是很多科学家团队正在努力攻克的难题。那么，为什么很多患者并不能够获益？

E. John Wherry博士及团队发表在《自然》上的文章也指出，肿瘤的大小决定了缩小患者的肿瘤需要多强的T细胞响应。肿瘤越大，需要PD-1抗体引发更多的T细胞“复苏”。很多患者经历的临床失败不仅仅是因为PD-1抗体无法刺激免疫系统，也可能是由于T细胞复苏强度与原始肿瘤负担之间的不平衡所导致的。

另外， Science上的一篇论文——Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1blockade也调查了阻断PD-1检查点能否重塑 “耗竭”T细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性T细胞。结果发现，虽然功能获得（gain of function）确实短暂发生了，但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。

研究人员认为，这表明，检查点阻断所带来的益处，是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏，而不是它们状态的永久性改变。

参考资料

1. Jean-Christophe Beltra et al. Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Tranional and EpigeneticLandscape Control Mechanisms， Immunity (2020). DOI：10.1016/j.immuni.2020.04.014

2. Khan， O， Giles， J.R， McDonald， S. et al. TOX tranionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature 571， 211-218 (2019). https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1325-x

3. Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1blockade.2016.December 2.

4. Zeyu Chen et al. TCF-1-Centered Tranional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8 T Cell-Fate Decision, Immunity (2019).

来源：免疫时间