来源:创始人 更新时间：2022-10-19
近日，Forge Biologics在欧洲基因治疗协会（ESGCT）第29届大会上公布了其在研究AAV基因疗法FBX-101治疗克拉贝病（Krabbe）的RESKUE 1/2期最新临床数据。
接受 FBX-101 治疗的受试者在治疗后 90 天和 9 个月时显示血浆和脑脊液 (CSF) 中的半乳糖脑苷脂酶 (GALC) 酶活性增加、白质髓鞘形成正常和运动发育正常化。
FBX-101具有良好的耐受性，没有与治疗相关的严重不良事件，并且在静脉内给药后对载体没有体液反应。
但是，什么是Krabbe病呢？日常，要怎么预防？预后怎么样呢？
Krabbe病（Krabbe disease），又称为球形细胞脑白质营养不良，是一由beta半乳糖脑苷脂酶（也称为半乳糖神经酰胺酶，galactosylceramide beta hydrolase， GALC）缺乏导致的溶酶体贮积病，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。
Krabbe病的致病基因位于染色体14q31，目前已识别约200种GALC突变形式。半乳糖神经酰胺酶可以使白质髓鞘形成过程中，形成的半乳糖脂体发生脂质体水解。
当编码半乳糖神经酰胺酶的基因发生突变时，会造成酶的活性缺陷，使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰酰胺和半乳糖，周围神经和中枢神经系统出现球样细胞形成和髓磷脂减少，这些病理改变和GALC缺乏时蓄积的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖脑苷脂的毒性有关。
Krabbe病症状的严重程度和发病时间密切相关。根据发病年龄可以分为早发婴儿型（约占85％-90%），和晚发型（10%－15%）。早发婴儿期发病进展迅速，通常在2岁内去世。晚发型的症状相对轻，生存期相对更长，可以进一步分为晚发婴儿型、青少年型和成年型。
早发婴儿型
症状通常可以分成三个阶段。第一阶段，在4-6个月发病之前生长良好，发病之后，出现静止不能，易激惹，呕吐，喂养困难，婴儿可能对光、声或触摸刺激异常敏感，出现强直性伸肌痉挛。第二阶段，逐渐出现视力障碍，出现对抗惊厥药物反应差的癫痫样发作。第三阶段，疾病的晚期，出现视力丧失、听力丧失和去大脑状态。
晚发婴儿型
通常13-36个月龄发病，出现易激惹、视力障碍和步态异常，随着疾病进展，这些症状逐渐加重，并且出现痫性发作，情绪不稳定等。通常在6岁左右去世。
青少年型
患儿逐渐出现视力障碍、震颤、步态障碍和注意力缺陷多动障碍，并且以不可预测的速度进行性加重，导致患儿严重失能，通常在诊断后的十年内去世。
成年型
可表现为手灵活性丧失，无力，四肢烧灼样感觉异常，痉挛状态、共济失调、视力和听力障碍、精神发育迟滞，或可表现为肢体远端感觉丧失、肌肉萎缩和脊柱侧弯，极少患者症状局限于无力且不伴智力衰退。
通过测定劝全血中分离出的白细胞或培养的皮肤成纤维细胞中GALC活性而确诊；GALC基因检测证实Krabbe病的诊断，为遗传咨询提供依据。
影像学检查
在婴儿型Krabbe病患儿中，最常见的MRI异常累及深部脑白质、齿状核和小脑白质（图1）。在青少年型和成人型Krabbe病患者中，脑部MRI可显示出顶枕区域白质病变和／或皮质脊髓束萎缩和T2信号增高（图2），齿状核和小脑白质通常不受累。
8月龄的Krabbe病患儿头部影像学表现
4岁患儿头部MRI表现
电生理检查
大多数婴儿型krabbe病患儿的运动和感觉神经传导速度均显著减慢，20%的晚发型患者中也是如此。有症状的儿童常有脑干诱发电位、视觉诱发电位和EEG异常。
其他检查
Krabbe病患者脑脊液脑脊液蛋白质含量通常升高，高于61.5mg／dl通常提示生存期较短。
病理学检查显示周围神经脱髓鞘和过碘酸－希夫阳性多核球样细胞，中枢神经系统病理表现包括球样细胞、髓磷脂广泛性丢失，以及少突神经胶质细胞几乎完全丢失。
对症支持疗法包括：肌松剂缓解痉挛，抗惊厥药物控制痫性发作，康复治疗改善运动能力，对吞咽困难患者给予管喂营养支持等。
目前没有针对症状性婴儿型Krabbe病患者的对因治疗，只有初步证据表明，如果在症状出现前进行造血干细胞移植，婴儿型Krabbe病患者可获益，但是还没有可靠的方法预测这些婴儿的较晚期表型，而且一些患者不接受治疗也仅有轻微症状或没有症状。
现有证据表明，有症状的晚发型（青少年型）Krabbe病儿童即使症状出现后进行造血干细胞移植，也是可以获益的。
遗传代谢性疾病预防至关重要。预防措施包括避免近期结婚，进行遗传咨询、携带者做基因检测以及产前诊断和胚胎植入前诊断等。
早发婴儿型的Krabbe病患者的平均寿命是13个月。大多数晚发婴儿型的患者在发病后2年内去世。青少年型和成年型的患者疾病进展速度和寿命差异较大。
