NMPA已批准罗氏曲妥珠单抗注射液（皮下注射）（商品名：赫赛汀）在国内上市，联合化疗用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。

《乳腺癌指南》中推荐，HER-2 阳性的乳腺癌患者术后抗 HER-2 治疗，应该坚持使用曲妥珠单抗治疗一年。

曲妥珠单抗注射液给药快

曲妥珠单抗注射液（皮下注射）是罗氏抗 HER2 单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）和Halozyme Therapeutics 公司基于 Enhanze 药物输送技术开发的重组人透明质酸酶 PH20（rHuPH20）组成的复方制剂。

该酶可暂时降解人体内的透明质酸，从而使静脉给药的生物制品及化药得以作为皮下制剂迅速分散并吸收。

皮下注射制剂在给药时间、依从性等方面有明显优势。作为一种即用型制剂，曲妥珠单抗在 2-5 分钟内即可完成给药，相比静脉输注剂型曲妥珠单抗所需要的 30-90 分钟，极大缩短了给药过程的耗时。

罗氏曾做过的患者偏好试验则显示：240 名患者接受皮下曲妥珠单抗治疗、随后接受静脉曲妥珠单抗治疗，或者以相反顺序。结果显示，86% 的试验患者首选皮下方案。且皮下注射剂型也更受医护人员欢迎，医疗专业人员满意度调研中有77%医生和护士会首选皮下制剂。

曲妥珠单抗注射液安全性有保障

在疗效及安全性方面，罗氏此前披露的多项针对 HER2 阳性早期乳腺癌的临床研究结果显示曲妥珠单抗皮下制剂与标准静脉输注曲妥珠单抗的疗效及安全性相当。

在一项 III 期 HannaH 研究中，比较了曲妥珠单抗皮下注射联合化疗与曲妥珠单抗静脉注射联合化疗新辅助治疗（术前）或辅助治疗（术后）HER2 阳性乳腺癌患者的疗效。结果显示，接受皮下注射患者血液中曲妥珠单抗水平（药代动力学特征）和临床疗效「病理学完全缓解率，pCR（45.4%vs.40.7%）」与静脉注射相比均显示非劣效性，安全性类似。亚洲患者数据与全球人群基本一致。

SafeHER 研究则是一项前瞻性、双队列、非随机、国际、开放标签的 III 期临床试验，研究人员评估了 1864 例 HER2 阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗联合化疗的安全性和耐受性。结果显示，新剂型的安全性和耐受性与既往报道的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

基于以上数据，该产品早于 2019 年 2 月获 FDA 批准用于治疗成人 HER2 过表达的转移性乳腺癌（商品名：Herceptin Hylecta）。在国内，曲妥珠单抗注射液（皮下注射）于去年 4 月首次申报上市，并于近日获批，为国内患者提供一种新的选择。

曲妥珠单抗作用机制：抑制 PI3K/AKT 通路

自 1984 年首次发现 neu 基因、1985 年将其命名为 HER2，到 1987 年证实 HER2 是乳腺癌驱动基因、1989 年人源化曲妥珠单抗，再到 1998 年获批上市，曲妥珠单抗已经走过了三十多个年头，可谓「一路艰辛」。

曲妥珠单抗是第一个以 HER2 为靶点的靶向药，是第一个用于治疗实体瘤的人源化单克隆抗体，是第一个成功以生物标志物为指导的抗癌药物，具有里程碑式的意义。

曲妥珠单抗的作用机制主要是抑制 PI3K/AKT 信号通路、诱导细胞周期阻滞、介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抑制 DNA 损伤修复、抑制血管生成及诱导免疫应答等。

曲妥珠单抗通过其抗原结合部位（Fab）结合于 HER2 受体的胞外域后，破坏 HER2 同源二聚体及 HER2-HER3 异源二聚体的形成，从而抑制 PI3K/AKT 信号通路的激活及细胞生长。

曲妥珠单抗通过其 Fc 段与 NK 细胞、抗原提呈细胞或免疫效应细胞的 Fcγ 受体Ⅲ结合，启动 ADCC，使免疫效应细胞分泌穿孔素和颗粒酶来诱导肿瘤细胞凋亡。

哪些肿瘤患者可以使用曲妥珠单抗？

目前曲妥珠单抗已获批的适应症如下：

一、本品适用于 HER2 阳性的转移性乳腺癌：

①作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌。

②与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

二、本品适用于  HER2 阳性的早期乳腺癌：

①接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。

②多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。

③与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。

④与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径 > 2 cm 的乳腺癌。

三、本品联合卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠单抗常见不良反应有哪些？

①靶向药物不良反应较化疗而言相对要小，曲妥珠单抗常见不良反应主要包括发热、寒战、皮疹、呼吸困难、心脏毒性等。

②首次输注曲妥珠单抗时，约有40%的患者会出现不同程度的急性输注反应，如发热、寒战、皮疹等症状，而在以后再次接受曲妥珠单抗治疗时较少出现。

③曲妥珠单抗相关常见心脏毒性反应有充血性心力衰竭和心功能不全，患者症状表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、心肌酶变化，严重者甚至出现心力衰竭。

曲妥珠单抗出现不良反应怎么办？

①患者在用药期间应配合医护人员严密观察体温，进行物理降温及遵医嘱使用常规解热镇痛类药物或抗组胺类药来缓解来缓解症状。

②首次输注时需遵医嘱进行心电监护。

③患者在治疗过程中如出现胸闷、心动过速、呼吸困难等症状，一定立即告知医生，听从医生的建议进行相关对症治疗，多数患者通过积极治疗心脏毒性是可逆性的。

曲妥珠单抗的耐药后治疗

曲妥珠单抗的耐药机制主要包括 HER2 基因突变、PI3K/AKT 信号通路异常激活、肿瘤干细胞的自我更新、宿主免疫调控、上皮-间质转化、表观遗传学影响等。

克服曲妥珠单抗耐药的主要方法是联合用药，如联合使用 PI3K/AKT 及 Ras/MAPK 信号通路抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吡咯替尼、拉帕替尼、抗体偶联类药物 T-DM1、细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDKIs）以及增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）等。

目前有两种方案可供选择：

一、吡咯替尼/拉帕替尼 + 化疗，若再次疾病进展可使用 T-DM1。

二、首先使用 T-DM1，若再次疾病进展可使用吡咯替尼/拉帕替尼 + 化疗。

曲妥珠单抗医保可以报销吗？

目前原研和我国自主研发的曲妥珠单抗都已纳入国家医保目录，价格已由原来的约 2 万/支降价至五千多一支，很大程度减轻了患者经济负担。