康宁杰瑞靶向HER2双抗偶联药物ADC获批临床

10月27日，康宁杰瑞已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准HER2双抗偶联药物（ADC）JSKN003开展一项Ia/Ib期临床研究，评估JSKN003在中国晚期恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。

目前，JSKN003正在澳大利亚进行一项多中心、开放式标签、剂量递增及首次人体研究的Ⅰ期试验，以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性，并确定最大耐受剂量/Ⅱ期推荐剂量，并于2022年9月完成首例患者入组。

HER靶点进展

据2022年国家癌症中心发布最新报告，中国肿瘤发病率持续上升，平均每天超1.11万人被诊断为新发肿瘤，其中肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和女性乳腺癌占新发病例总数的57.4%。

人表皮生长因子受体-2（HER2）是治疗多种晚期恶性实体瘤的有效靶点，探索HER2双抗偶联药物可以为更多肿瘤患者提供新的治疗选择。

人表皮生长因子受体-2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）超家族的一员，通过PI3K/AKT和RAS/MAPK通路调控肿瘤的增殖、迁移。

HER2蛋白可在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌等多种晚期恶性实体瘤的肿瘤细胞中表达，与临床预后不良正相关。多项研究表明，HER2受体是治疗HER2基因扩增或过表达肿瘤的有效靶点。

ADC药物近年来发展迅速，已成为治疗恶性肿瘤的重要手段，但肿瘤表面靶抗原表达水平异质性限制、ADC药物的全身毒性和治疗耐药性极大地限制了其临床应用，亟待研发改进。

今年8月，美国FDA加速批准了阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性#非小细胞肺癌#（NSCLC）患者。

JSKN003

JSKN003是康宁杰瑞自主研发，基于HER2靶点的双抗偶联药物（ADC）。该ADC药物是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如：展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，抗体KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

JSKN003结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞在细胞内经过溶酶体内蛋白酶降解释放出负载的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。

JSKN003利用精准控制的糖基结构，通过酶催化和点击化学，形成稳定的ADC药物。JSKN003具有靶向HER2（KN026）的两个不同表位、糖基定点偶联和更好的血清稳定性等优势，在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。

JSKN003利用特定位点偶联，DAR值为3-4，无论在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中，其疗效和第一三共的ENHERTU（DS-8201a）相当。另外，在稳定性方面，JSKN003在血清中展现了良好的稳定性，因此理论上可能会有更好的安全性。