11月14日，CDE发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，对双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，指导企业更加科学地进行双特异性抗体临床研发。

一、背景 

双特异性抗体（BsAb，以下称为“双抗”）是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。

BsAb能够分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用；可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；或者结合同一免疫细胞上不同的免疫调节抗原，同时阻断/激活下游免疫信号通路，抑制或激活免疫细胞。 

指导原则主要适用于BsAb类抗肿瘤药物，旨在为BsAb类抗肿瘤药物的临床研发中的抗体设计、人体临床试验的风险控制、最佳给药策略、免疫原性以及生物标志物的开发等问题提出建议，但是并不针对某一特定类型的BsAb。靶向于两种抗原表位以上的多特异性抗体类药物研发，也可参考本指导原则。

二、双特异性抗体的特点 

1.双特异性抗体的结构设计类型 

根据不同结构可将BsAb结构分为两类：不含Fc片段的BsAb（非IgG样BsAb）与含Fc片段的BsAb（IgG样BsAb）。 

2.双特异性抗体的机制类型及作用特点 

BsAb靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断或激活其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。目前，普遍认为BsAb的药效学或生物学作用机制主要包括以下类型：1）桥联细胞；2）桥联受体；3）桥联因子。

3.双特异性抗体的潜在优势 

在治疗方面BsAb与单抗相比，可能存在（包括但不限于）以下潜在优势：1）介导免疫细胞对肿瘤的杀伤；2）增强对免疫细胞的激活；3）双靶点信号阻断防止耐药；4）具备更强肿瘤特异性、靶向性和降低毒性；5）介导更强的内吞作用。

三、确定合理的研发立题 

通常情况下，BsAb的开发是在对有关单靶点/单抗的研究基础上开展的。例如，在开发单抗产品后或开发过程中，发现单抗产品的某些不足或缺陷，继而通过开发BsAb对原有的单抗产品进行“优化”；或者是已经成功地开发了两个单抗产品的联合用药，证明了相关的两个靶点具备协同作用后，希望能够进一步利用BsAb的结构优势，通过一个药物发挥多靶点的协同作用。

BsAb的开发，应该体现以解决单抗不能解决的问题为主要目标。BsAb在研发之初，应该本着以临床价值为导向的原则，以解决临床亟待解决的问题为目标，确定合理的研发立题，例如改善安全性，提高有效性，克服耐药性等。在明确拟解决的临床问题之后，开展以问题为导向的机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计BsAb，从而达到研发目的。

四、临床研发中需要关注的问题 

BsAb在遵循一般药物研发原则及规律的基础上，当前建议关注以下5个问题：

1.首次人体临床试验的风险控制

创新药首次人体（first in human，FIH）临床试验的安全性风险较高。BsAb的安全性风险，不完全等同于单靶点相关的安全性风险叠加，或单抗类药物联合用药的安全性风险特点，因此在BsAb的FIH临床试验中，应该充分结合其结构特征、作用机制、靶点相关的安全性特征和非临床研究结果，以及同靶点产品（如果有的话）的安全性信息等，综合对拟开发的BsAb安全性风险进行分析预判，制定临床试验期间风险管理计划，并且在临床试验中严格执行；同时科学和稳妥地拟定首次人体临床试验的起始剂量、剂量爬坡的幅度与速度，合理地定义剂量限制毒性（DLT）。 

2.最佳给药策略

临床药理学研究是支持确定BsAb合理给药方案的重要依据。BsAb的临床药理学研究应与单克隆抗体和其他治疗性蛋白产品的研究类似，但是药效学评估通常需考虑到对每个靶点的结合与影响。

3.临床试验印证研发立题

BsAb的临床研究过程中，既要根据抗肿瘤药物临床研发的一般要求，合理选择对照药，同时还要印证其研发立题，即BsAb实现了有关单抗或单抗联合用药未能实现的功能，且该功能可以为患者带来有价值的临床获益。

4.免疫原性

BsAb药物作为一种外源性蛋白，进入机体后可能引起机体免疫反应，产生抗药抗体（ADA）。与其他治疗性蛋白类似，抗体药物的免疫原性与药物（如结构中存在T细胞和/或B细胞表位、与内源性蛋白的同源性等）、患者机体（如基因组、疾病状态、免疫状态等）和治疗方式（如给药途径、剂量强度或给药频率以及合并用药）等因素相关。此外，BsAb药物的免疫原性也可能受到其在体内形成的免疫复合物或者发生表位扩张的影响。

5.生物标志物的开发

生物标志物的开发和应用策略应该根据双靶点或者多靶点蛋白药物的作用机制、靶点之间的生物学关系和临床意义（预测和预后价值等）进行具体设计。对于BsAb，如果只有一个靶点具有患者选择或分层意义，那么可以参考单靶点药物研发过程中生物标志物的开发和应用策略。如果两个靶点都具有患者选择或者分层意义，那么应该根据靶点之间是协同或互补的生物学关系，考虑是否需要设计组合入组条件和组合生物标志物开发策略，并且依据临床前及早期临床数据判断组合策略的必要性。

五、总结 

BsAb不同于有关单抗的单一靶向性，可以通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，解决单抗不能解决的治疗问题，为患者带来单抗治疗所不具备的临床获益。

因此，在其临床研发过程中，除了遵循抗肿瘤药物一般研发规律以外，还应该注重以临床价值为导向，以结构和机制特征为基础，合理地确定研发立题，并且在研发过程中，深入探索、分析和明确BsAb的临床优势。