ADC领域发展百花争鸣，20 世纪初Paul Ehrlich提出了“魔法子弹”的概念后，截至2022 年11月全球共有 15 款 ADC 药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤，目前还有100多个ADC候选者处于临床试验的不同阶段，预计到2026年ADC的全球销售额将超过164亿美元。然而，高成本以及由于分子尺寸过大、渗透性低、耐药性限制ADC在实体肿瘤领域的发展。

ADC开发中的挑战

ADC关键成分包括选定的靶蛋白、抗体、payload和linker。大多数ADC都有类似的作用模式：当与膜靶结合时，ADC被内化并运输到溶酶体，在溶酶体中共价键被裂解以释放payload。释放的payload随后与其细胞内靶相互作用以发挥细胞毒性。同时，它可能扩散并杀死邻近细胞，从而诱导所谓的“旁观者效应”。

ADC最初被设想为增加其在肿瘤部位的特异性保留和细胞毒性活性，同时不伤害健康组织。理想的ADC应在循环中保持稳定，并准确靶向癌细胞。每一个因素都会影响ADC的最终疗效和安全性，考虑不充分将会给临床带来诸多的不确定性。

尽管DS-8201激起各国研究者对ADC的热情，但扩大其治疗指数仍然存在挑战，如：靶向相关毒性、Linker不稳定性相关毒性、旁观者效应相关毒性、Fc等受体介导的毒性和耐药性等问题。

PDC（多肽偶联药物）

偶联药物是近年来发展的热门领域。随着抗体偶联药物（ADC）的成功，新型偶联药物类型不断涌现，如 PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等。

近年来，多肽偶联药物（PDC）逐渐兴起。PDC 由多肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成，其中用于 PDC 的多肽分子一般可分为细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs），CPPs 能跨越细胞膜转运药物，CTPs能特异性地与靶细胞上的受体结合。

由于将抗体换成了多肽，与 ADC 相比，PDC 具有较小的分子量，所以 PDC 药物有更好的血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，且不会引起免疫原性反应。

PDC 药物全球在研进展   

目前全球已有多款在研 PDC，其中 SNG1005 进展较快，已进入 3 期临床。该药由 Angiochem 公司研发，是由紫杉醇分子与化学合成的多肽结合形成的偶联物，可穿越血脑屏障和血脑脊液屏障，进入颅内发挥抗肿瘤作用。

已公布的II期临床试验结果表明：SNG1005 具有明确的乳腺癌脑转移肿瘤及颅外肿瘤的临床治疗效果，经 SNG1005 治疗的乳腺癌脑转移患者颅内和颅外临床获益率分别为 77% 和 86%，伴随软脑膜转移的放射学和/或临床改善，乳腺癌脑转移同时并发软脑膜癌患者 SNG1005 治疗后生存期延长，中位总生存期为 8 个月，远超历史数据。

目前在研的 PDC 药物作用靶点多样，适应症主要集中在实体瘤

值得一提的是，目前已出现双配体 PDC，如CBP-1008、CBP-1018。其中 CBP-1008 是全球首创的双配体药物偶联药物，由优化过的特异靶向叶酸受体 α（FOLR1）/瞬时受体电位阳离子通道 6 蛋白（TRPV6）的双配体连接子系统、可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素 MMAE 三部分组成，拟开发治疗乳腺癌、卵巢癌。

2022 年的 ASCO 年会上公布的1期临床数据显示，该药安全性良好，并且在 FOLR1/TRPV6 受体高表达的患者中抗肿瘤效果明显，尤其是在铂耐药卵巢癌患者中疗效显著。

目前 PDC 研发企业并不多，相对集中

其中 Bicycle Therapeutics 是 PDC 领域的引领者之一，拥有噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台，目前公司基于双环肽技术开发出多款 PDC，其中 BT1718 靶向 MMP-14，处于I/II期试验，第一阶段的剂量稳定了54%的候选患者的肿瘤，而且耐受性良好。

BT5528 靶向 EphA2，在I/II期临床试验中剂量耐受性良好。BT8009 靶向 Nectin-4，在临床试验中显示出良好的结果，并在临床前模型中被证明是有选择性的。

PDC的进展和优势

 一般来说，PDC对实体瘤的高渗透性和低生产成本使其成为极具吸引力的竞争者。一些放射性PDC已被批准用于诊断成像，如111In-DTPA-奥曲肽和68Ga-DOTATE。迄今为止，三种治疗性PDC，Lutathera、Pepaxto和Pluvico（FDA撤市场，EMA上市）已获得FDA批准。

分子量低

与抗体相比，用作靶向肿瘤细胞载体的肽通常少于40个氨基酸，这提供了一些无与伦比的益处。小分子量使肽的免疫原性低于抗体。此外，生产成本更低，药物负荷更容易控制，这有助于生产均匀的偶联。同时，肽很容易被修饰以提高其生理稳定性和药代动力学特性，并缩小PDC和ADC之间的差距。

PDC中使用的肽分为两类：细胞穿透肽（CPP）和肿瘤归巢肽（THP）。具有CPP的PDC通过非特异性机制进入细胞，而具有THP的PDCs通过特异性结合肿瘤细胞表面表达的靶或受体，选择性地介导细胞毒性payload进入肿瘤细胞。

更广泛的payload选择性

与ADC相比，由于肽的良好渗透性和低分子量，PDC中使用的payload的IC50可以更高。PDC中使用的细胞毒性药物可根据其一般作用机制进行分类，包括干扰DNA复制和转录的药物（如CPT和DOX）、抑制DNA生物合成的药物（例如GEM和MTX）以及作用于微管的抗有丝分裂药物（如PTX）。

CPT是一种小分子化学药物，其衍生物已被证明具有强大的抗肿瘤和抗血管生成活性，但由于溶解度差和严重的毒性副作用，其临床应用受到限制。PTX是一种靶向微管蛋白的小分子细胞毒素，可以抑制细胞分裂。然而，它是高度疏水性的，具有P-糖蛋白介导的外排，导致耐药性。这些药物都可以和多肽偶联改善药物本身存在的缺陷。

此外，与ADC相比，PDC具有更高和更可控的药物装载能力。向载体装载更多payload可以有效提高靶组织中的药物浓度。

借鉴ADC成功经验，PDC可以走得更远。ADC的发展仍然面临着重大挑战，如不良毒性和耐药性。鉴借鉴ADC成功经验，PDC可以走得更远，比如在新靶点的探索、目标分子的优化、payload和Linker的优化、新措施应对耐药性等方面进行探索。

结论和未来展望

随着对癌细胞生物学的日益了解，临床疗效已从传统化疗药物的单药治疗提高到药物组合、靶向治疗和联合治疗。尽管ADC实现了癌症治疗的巨大进步，但ADC的发展仍存在一些限制或挑战。PDC分子量小，易于合成为单一均匀实体，具有大规模生产的良好特征，并具有可优化其药代动力学特征。

目前 ADC 赛道已经进入收获期，竞争已经白热化。据悉全球在研项目超 400 余个，进入临床阶段的也超过 200 个。

相较起来，PDC 赛道还处于早期。但 PDC 药物有望凭借强力的肿瘤穿透性、无免疫原性以及生产成本较低等优势，成为下一个药企追捧的黄金赛道。