为指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》。

肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿 瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细 胞、清除微小残留病灶或癌前病变，以及建立持久的抗肿瘤 记忆等治疗目的一类产品，通常也称为“肿瘤治疗性疫苗”。

肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤 特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA）、肿瘤相关抗原 （Tumor-Associated Antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的 其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫 治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白 /多肽、核酸等类型。

大多数肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制是通过抗原呈 递细胞（Antigen-Presenting Cells，APC）将抗原加工并呈递 给 T 细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性 T 细胞 反应，尤其是细胞毒性 T 细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外， T 细胞还可以辅助 B 细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。

T 细胞和 B 细胞激活后还会产生抗原特异性免疫记忆细胞，并 维持较长时间的免疫记忆反应。 由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细 胞的杀伤等过程需要较长时间。因此，肿瘤主动免疫治疗产 品的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，存在诸多不同的考虑。

临床试验设计

肿瘤主动免疫治疗产品的早期探索性临床试验的研究目的是确定最佳免疫剂量、免疫方式以及免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而确证性临床试验的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。

一般考虑

01

受试者人群

肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制涉及抗原的加工和呈递、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞杀伤等一系列过程，需要一定时间才能够建立起有效的抗肿瘤免疫应答，其生物学活性和临床疗效也依赖于患者自身的免疫功能状态。因此，肿瘤主动免疫治疗产品应在适合其治疗特点的患者人群中开展临床试验。

晚期复发或转移性疾病的患者通常接受过多种癌症治疗（例如，化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗等），这些疗法可能影响患者免疫系统功能，从而影响患者对肿瘤主动免疫治疗产品的潜在反应。同时，短期内肿瘤快速进展的患者可能因早期进展退出试验，导致没有足够时间评估肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。

如选择肿瘤负荷较小或者无残留病灶的患者为受试人群虽可提供足够的观察和评价时间，但该人群可能需要较长的随访时间以记录疾病进展或复发证据，进而增加受试者人数并延长评价时间。因此，申办者需综合产品作用特点、疾病负担和病情进展情况、未满足的临床需求和现有治疗选择等多种因素，权衡在不同肿瘤分期或肿瘤负荷的患者中开展临床试验的利弊。

02

免疫原性

免疫原性是肿瘤主动免疫治疗产品研发各个阶段及安全性和疗效评价时需要关注的重要指标之一。在早期探索性临床试验中，免疫原性检测可以评估肿瘤主动免疫治疗产品是否诱导预期的免疫反应，探索可能影响研究结果的免疫相关因素，帮助后续临床试验设计合理的剂量和免疫程序。

在确证性临床试验中，可以提供免疫反应类型、程度和持续时间以及与临床疗效的相关性等数据。对于多种抗原组分的肿瘤主动免疫治疗产品来说，抗肿瘤免疫反应可能涉及多种组分，需要多种检测分析来识别和检测免疫反应的不同组分。常见的检测方法有抗体检测、细胞因子检测、四聚体检测、酶联免疫斑点检测和流式细胞术等。

03

佐剂或免疫增强药物

肿瘤主动免疫治疗产品可能包含佐剂成分，或使用免疫增强药物（如细胞因子）来增强针对抗原的特异性免疫反应。

对于尚无人体安全性数据的新佐剂，或者使用剂量或给药频率明显超出常用范围的免疫增强药物来说，有必要在早期探索性临床试验中评估其安全性和使用合理性。

此外，佐剂或免疫增强药物诱导的非特异性免疫刺激作用可能产生独立于抗原特异性免疫反应的抗肿瘤活性，临床试验中应通过合理的研究设计，来确认抗原的生物学活性或临床疗效。

04

疾病快速进展或复发

在肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中，由于肿瘤特异性免疫反应诱导所需时间相对较长，可能出现疾病进展早于产品起效时间的情况。如果在这种情况下提前中止试验，可能使本可获得缓解或延长生存的患者过早停止治疗。

05

联合治疗、伴随治疗和后续治疗

不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的途径之一。受试者参加肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验时，可能在研究期间接受针对靶适应症的伴随治疗或联合治疗（例如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等），或在出现疾病进展或复发后接受后续治疗，这些治疗可能影响肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。

通常来说，肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中使用的联合治疗应有助于增强肿瘤特异性免疫反应，如果伴随治疗通过非免疫机制产生抗肿瘤反应，早期探索性临床试验至少应该确定伴随治疗不会降低主动免疫治疗产品诱导的特异性免疫反应，并在后续确证性临床试验中确定主动免疫治疗产品与伴随治疗的联合使用是否优于独立使用时的抗肿瘤活性和临床获益。

06

个体化肿瘤主动免疫治疗产品的特殊考虑

部分基于肿瘤新生抗原的主动免疫治疗产品需要采集患者自身肿瘤组织，经过高通量测序技术和/或多肽检测技术筛选出特有的个体化肿瘤新生抗原，进一步制备成mRNA、多肽或者经过抗原负载的树突状细胞等制剂形式。

文章参考引用:

国家药监局药审中心关于发布国家药监局药审中心关于发布《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第32号）.

原文链接：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/311c810ad705f3a0e5538a5e5efb9dae