为指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》。

肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿 瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细 胞、清除微小残留病灶或癌前病变，以及建立持久的抗肿瘤 记忆等治疗目的一类产品，通常也称为“肿瘤治疗性疫苗”。

肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤 特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA）、肿瘤相关抗原 （Tumor-Associated Antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的 其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫 治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白 /多肽、核酸等类型。

大多数肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制是通过抗原呈 递细胞（Antigen-Presenting Cells，APC）将抗原加工并呈递 给 T 细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性 T 细胞 反应，尤其是细胞毒性 T 细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外， T 细胞还可以辅助 B 细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。

T 细胞和 B 细胞激活后还会产生抗原特异性免疫记忆细胞，并 维持较长时间的免疫记忆反应。 由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细 胞的杀伤等过程需要较长时间。因此，肿瘤主动免疫治疗产 品的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，存在诸多不同的考虑。

临床试验设计

肿瘤主动免疫治疗产品的早期探索性临床试验的研究目的是确定最佳免疫剂量、免疫方式以及免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而确证性临床试验的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。

早期探索性临床试验

早期探索性临床试验的主要研究目的包括观察安全性、确定剂量和免疫程序、通过生物学活性或者临床疗效来初步确认产品的治疗潜力等。

01

起始剂量和免疫程序

肿瘤主动免疫治疗产品临床试验中的起始剂量以及免疫程序应参考该产品的非临床研究和/或同类产品的已知人体研究数据。申办者应尽可能在非临床研究中验证肿瘤主动免疫治疗产品的可行性，评估体内活性和免疫反应动力学等，为确定临床起始剂量和起始免疫程序提供合理依据。如拟在临床试验中探索加强或维持接种治疗的持久性免疫应答及临床疗效，也建议在非临床研究中评估免疫程序的合理性。

不同肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制和体内活性特点差别较大，非临床研究与临床实际剂量和给药程序的相关性缺少普遍适用的估算标准，鼓励申办者就具体产品的临床拟定起始剂量和免疫程序等与药审中心沟通，并提供支持性科学数据。

02

剂量递增

首次人体试验时，建议采用抗肿瘤药物常规I期临床试验的队列设计，队列人数可以根据产品的潜在风险、体内生物学活性的变异程度等因素进行考虑。申办者可以采用标准“3+3”等常见队列设计，对于某些安全性风险较低的肿瘤主动免疫治疗产品，还可能采用加速滴定或连续性评估等其他剂量递增方案。在开展下一个队列的试验研究之前，应对已完成的每个队列的安全性进行评价，在此基础上评估并按照方案设计调整后续队列的免疫剂量和程序。申办者应在试验方案中明确接种剂量和程序的调整方式，也可能根据已完成队列的生物学活性检测结果（如免疫应答的强度和持续时间等）调整后续队列的剂量和程序。

无论采用何种剂量递增方案，申办者都应在试验方案中明确剂量限制性毒性（DLT）定义、受试者停止治疗的标准以及试验中止规则等，以确保受试者的安全。

肿瘤主动免疫治疗产品具有主动免疫治疗的特点，其剂量和体内生物学效应往往不呈线性关系，临床试验也可能无法确定最大耐受剂量（MTD）。由于患者群体的异质性，早期探索性临床试验也可能无法确定最佳给药剂量，而是寻找最佳剂量范围，并获得关键数据。

申办者在剂量递增过程中应谨慎评估接种剂量和接种程序与主动免疫治疗产品体内生物学活性及毒性之间的相关性，确定剂量探索的终点参数（如毒性反应、生物学活性或临床终点），明确后续临床试验选择接种剂量和程序的标准。如肿瘤主动免疫治疗产品拟与其他抗肿瘤治疗药物联合给药，应根据伴随治疗药物的安全性特征选择合适的起始剂量和剂量递增策略，探索联合治疗的合理剂量和程序。

03

安全性观察和评价

肿瘤主动免疫治疗产品的安全性风险包括与肿瘤抗原以及佐剂等成分直接相关的毒性，以及产品接种后的免疫应答引起的免疫相关毒性反应，两者的发生和持续时间、临床表现、严重程度、剂量-毒性关系、处理方法和预后等可能有明显区别。

申办者应针对产品特点和作用机制，在临床试验中对其安全性风险进行充分的监测和评估，评估策略可能包括但不限于：

•     参照抗肿瘤治疗药物临床试验的一般性要求按照最新常见毒性反应标准（NCICTCAE），针对重要组织器官和生理功能指标，进行系统的安全性观察和监测；

•     根据非临床研究的毒性反应、靶抗原的体内分布和生理作用、与无关抗原的交叉反应等预测肿瘤主动免疫治疗产品可能引起的特异性毒性反应（例如，免疫治疗相关毒性反应），在试验过程中监测相关风险；

•     针对临床试验中出现的非预期毒性反应，及时采集患者的血清或其它生物样本，深入研究分析毒性反应的原因和发生机制；

•     注射部位（局部）不良事件可参照《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》进行分级；

•     对于存在基因组整合风险的肿瘤主动免疫治疗产品，需要根据产品自身风险特征评估是否需要开展长期随访研究。

04

药代动力学

主动免疫治疗产品的体内代谢通常难以进行可靠的检测，但如果肿瘤主动免疫治疗产品在体内产生可检测的活性产物（如表达细胞因子），且活性产物表达水平的变化可能具有临床意义，则有必要制定药代动力学（PK）研究计划。

因此，PK研究应视肿瘤主动免疫治疗产品的具体类型而定，建议申办者根据自身产品的特性和作用机制进行相关的研究，鼓励与药审中心就具体产品的研究要求进行沟通，并提供相关科学依据。

05

生物学活性和临床疗效

生物学活性通常包括肿瘤主动免疫治疗产品引起的免疫应答反应或者对肿瘤产生的生物学影响，生物学活性终点可能包括针对靶抗原的细胞或体液免疫反应、肿瘤分子生物学或细胞遗传学应答等。临床疗效通常包括肿瘤病灶退缩、减少复发或延缓进展速度，延长患者生存时间等。尽管临床疗效不是早期临床试验的主要探索目的，但通过临床疗效的初步观察有助于发现适宜的患者人群。鼓励申办者在早期临床试验中探索可能的生物学活性标志物，通过前瞻性或回顾性研究评估生物学活性标志物与临床疗效的相关性，探索标志物的疗效预测或预后价值，为关键确证性临床试验的人群选择、分层因素、安全性风险控制等试验设计提供依据。

如果临床试验中将靶抗原表达是否阳性或表达阈值作为筛选受试者或评估临床疗效的标准之一，申办者应通过早期探索性临床试验明确靶抗原的测定方法和判断标准、伴随诊断试剂的选择等，确保不同实验室或临床中心间检测结果的一致性，降低因检测结果差异造成的患者异质性。必要时可参照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则开展抗肿瘤药物伴随诊断试剂的研发。

文章参考引用:

国家药监局药审中心关于发布国家药监局药审中心关于发布《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第32号）.

原文链接：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/311c810ad705f3a0e5538a5e5efb9dae