为指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》。

肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿 瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细 胞、清除微小残留病灶或癌前病变，以及建立持久的抗肿瘤 记忆等治疗目的一类产品，通常也称为“肿瘤治疗性疫苗”。

肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤 特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA）、肿瘤相关抗原 （Tumor-Associated Antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的 其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫 治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白 /多肽、核酸等类型。

大多数肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制是通过抗原呈 递细胞（Antigen-Presenting Cells，APC）将抗原加工并呈递 给 T 细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性 T 细胞 反应，尤其是细胞毒性 T 细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外， T 细胞还可以辅助 B 细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。

T 细胞和 B 细胞激活后还会产生抗原特异性免疫记忆细胞，并 维持较长时间的免疫记忆反应。 由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细 胞的杀伤等过程需要较长时间。因此，肿瘤主动免疫治疗产 品的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，存在诸多不同的考虑。

确认性临床试验

确证性临床试验确证性临床试验的研究目的是明确肿瘤主动免疫治疗产品在靶适应症人群中的有效性和安全性，为产品上市提供关键支持性证据。

试验设计

单臂研究和随机对照研究是抗肿瘤治疗药物的确证性临床试验中经常采用的试验设计，在设计肿瘤主动免疫治疗产品的确证性临床试验时，应考虑单臂与随机对照设计的适用性。

单臂研究通常用于评估肿瘤治疗药物引起的肿瘤缓解，与传统肿瘤治疗药物相比，肿瘤主动免疫治疗产品可能难以观察与肿瘤病灶缩小或消退有关的肿瘤缓解活性。同时，由于单臂研究的设计和评价需依赖外部或历史对照，受历史人群选择偏差或护理和治疗进展等多种因素的影响，单臂研究可能难以准确评估研究药物对总生存期（Overall Survival，OS）或疾病无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）或事件发生终点的治疗效果。

此外，单臂研究通常适用于缺乏有效治疗手段的晚期恶性肿瘤患者，这类患者往往接受过多种影响免疫功能的抗肿瘤治疗，可能不是肿瘤主动免疫治疗产品的适宜患者人群。如果肿瘤主动免疫治疗产品在肿瘤负荷较小或没有残留病灶的患者中开展确证性临床试验，患者在试验过程中可能接受的伴随治疗或后续治疗都可能对疗效评估产生影响。

综上所述，单臂研究可能无法提供可靠的抗肿瘤活性数据来评估肿瘤主动免疫治疗产品的临床获益。

随机对照研究相对于单臂研究，可以避免在试验结果分析中可能产生的偏差以及伴随或后续治疗等影响因素对试验结果分析产生的混淆，提供更加可靠的临床试验数据以证实试验药物的临床获益风险特征。

在随机对照研究中，推荐采用优效性设计来证明肿瘤主动免疫治疗产品对主要临床终点的治疗效果，临床获益应在患者人群现有可用治疗方案的基础上评估。申办者应根据拟治疗的适应症和受试者人群选择符合伦理且合理的对照，如标准治疗或最佳支持治疗。受试者、研究者和评估者的盲法有助于降低临床试验的偏倚风险，当肿瘤主动免疫治疗产品的制备特点、给药方式等可能难以对受试者或研究者设盲时，申办者可能需要改进临床试验的管理，包括优化试验药物和研究人员管理、采用客观指标评估产品活性、由独立第三方对主要临床终点进行评估等。

从早期探索性临床试验到后期确证性临床试验的研究过程中，申办者可能采用前瞻性、适时递进的适应性临床试验设计，在达到预先设定的转换点时，从Ⅱ期过渡到Ⅲ期临床试验。适应性设计的转换点通常需要事先明确界定，合适的转换点对于筛选确证性临床试验的合适患者人群、确定或调整疗效预期和统计假设等非常重要。

由于肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性终点与临床疗效终点的相关性评价或预测价值存在较高的不确定性，因此，申办者设计适应性研究时应谨慎评估转换点评价指标的合理性。早期探索性临床试验中纳入临床疗效观察终点，开展全面充分的生物学或免疫应答活性监测，并深入评估临床疗效与生物学或免疫应答活性的相关性，可能有助于适应性研究的设计和转换点选择。申办者可参考适应性设计的相关技术指导原则，鼓励在适应性研究开始前或临床试验过程中与药品审评中心就试验设计的具体细节进行沟通。

文章参考引用:

国家药监局药审中心关于发布国家药监局药审中心关于发布《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第32号）.

原文链接：

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/311c810ad705f3a0e5538a5e5efb9dae